Cuando hablamos de células madre puede parecer que nos referimos a tiempo relativamente cercano. Pero nada más lejos. Las células madre tienen mucha historia. Sí es cierto que esa evolución ha recibido un impulso exponencial en el siglo XXI, cuando el conocimiento y la tecnología han dado un salto impensable hace apenas medio siglo, y han permitido que se sucedan las investigaciones y estudios con resultados que ayudaban a transformar la esperanza en realidad. Pero los primeros conocimientos de células madre se remontan a tiempos en los que nadie había visto una pastilla de jabón, el cine solo existía en la imaginación de unos pocos y los vehículos o los aviones no eran ni proyecto. ¿Lo vemos?
Teoría celular, base de la biología.
La teoría celular es un principio fundamental en biología y medicina que establece que todos los organismos vivos están compuestos por células, y que la célula es la unidad básica de vida.
El postulado principal de la teoría celular es que todas las funciones vitales se llevan a cabo dentro de las células o en su entorno inmediato, y que el organismo, en su totalidad, es la suma de las actividades y las interacciones de sus células independientes. La célula es, por lo tanto, la unidad estructural y funcional básica de todos los seres vivos.
Además, la teoría celular establece que todas las células provienen de otras células preexistentes por división (reproducción celular), y que las células contienen la información genética en forma de ADN, que pasa de las células madre a las células hijas durante la división celular. Este concepto es crucial para entender la herencia genética y la variabilidad genética.
Pero llegar aquí no fue fácil. Los científicos e investigadores con más talento del siglo XIX estaban condicionados por infinidad de creencias o corrientes filosóficas y dependían de la evolución de esos aparatos tan asombrosos que hoy conocemos como microscopios. Su mérito es enorme. Vamos a conocer brevemente algunos de sus logros.
Siglo XIX, primeras aproximaciones a la teoría celular y células madre
La gestación de la teoría celular comenzó en Francia en la década de 1820-1830, con H. Milne-Edwards y F. V. Raspail.
Edwards Fue el máximo representante de la escuela de la «zoología fisiológica», defendió el estudio de los animales en su ambiente natural, oponiéndose a la tradición dominante, basada en el estudio anatómico de los animales disecados.
Raspail era químico y propuso que cada célula era como un laboratorio gracias al cual se organizan los tejidos y los organismos. Él dijo «Omnis cellula e cellula», toda célula proviene de otra célula.
Edwards y Raspail observaron una gran cantidad de tejidos de animales y publicaron que los tejidos estaban formados por unidades globulares, pero con desigual distribución. Incluyeron a los vegetales y además dieron a estas vesículas un contenido fisiológico.
Poco después destacaron las teorías de Ernst Haeckel, biólogo alemán, científico de extraordinaria formación que aplicaba importantes dosis filosóficas a sus obras y manifestaba notables aptitudes artísticas. Haeckel fue un gran difusor de las ideas de Darwin y uno de los primeros en postular la existencia de una «célula ancestral», aunque su teoría se basaba en especulaciones filosóficas más que en observaciones empíricas. Sin embargo, sentó las bases para desarrollar la idea de que ciertas células tienen la capacidad de dar origen a diferentes tipos celulares.
Pero el gran salto hacia el concepto de célula madre llegó con R. J. H. Dutrochet, médico, biólogo y fisiólogo francés, considerado como uno de los grandes fisiólogos del siglo XIX. Fue fundador de la teoría celular y descubridor del proceso de ósmosis (la difusión pasiva de agua de alta concentración a la baja concentración a través de una membrana semi-permeable como pared celular). Él escribió «si uno compara la extrema simplicidad de esta estructura chocante, la célula, con la extrema diversidad de su contenido, está claro que constituye la unidad básica de un estado organizado, en realidad, todo es finalmente derivado de la célula».
A pesar de que las teorías de Dutrochet se adelantaron, tradicionalmente se atribuye la unificación de postulados de la teoría celular a M. J. Schleiden y T. Schwann.
Schleiden, botánico alemán, formaliza el primer axioma de la teoría celular para las plantas (no estudió tejidos animales). Es decir, todas las plantas están formadas por unidades llamadas células.
Schwann, fisiólogo alemán, hizo extensivo ese concepto a los animales y por extensión a todos los seres vivos en su publicación Mikroscopische Untersuchungen. Fue más allá diciendo que tanto células animales como vegetales estaban gobernadas por los mismos principios.
Poco después, en 1879, empiezan a destacar los trabajos del médico alemán Walther Flemming como pionero en investigar el proceso de la división celular, y la distribución de los cromosomas en el núcleo hermano. Flemming describe la separación de cromosomas e introduce el término de mitosis. Flemming estudió la mitosis in vivo y en preparaciones cromadas, empleando como única fuente el material genético proveniente de las aletas y branquias de las salamandras. También fue uno de los primeros en utilizar anilinas para diferenciar los elementos constituyentes de las células.
Durante el siglo XIX, fueron muchos más los científicos que aportaron descubrimientos y teorías que han servido de referencia a generaciones posteriores, pero no fue hasta principios del siglo XX cuando se introduce el término «célula madre» en la literatura científica, gracias los investigadores alemanes Artur Pappenheim y Alexander Maximow.
Destacan especialmente los estudios de Maximow en hematopoyesis (formación de células sanguíneas), donde postuló la existencia de una célula madre hematopoyética capaz de generar todos los tipos de células sanguíneas.
Siglo XX: del microscopio electrónico al aislamiento de células madre embrionarias
En 1932 aparece el microscopio electrónico. Un punto de inflexión para la investigación científica. A partir de entonces, quedó confirmada la existencia de la membrana plasmática delimitando a la célula. Era la primera vez que se pudo observar. Además, se apreciaron membranas formando estructuras internas. El interior de la célula eucariota se mostró complejo y rico en compartimento. En definitiva, hacia 1960 ya se había explorado la célula a nivel ultraestructural.
Fue entonces cuando el concepto de células madre dio uno de los grandes saltos de su evolución, gracias a los trabajos de James Till y Ernest McCulloch en Canadá.
Till y McCulloch se conocieron en reuniones informales celebradas en la casa del jefe de la división de biología del Instituto Oncológico de Ontario (OCI), Arthur Ha.
McCulloch estaba interesado en comprender los efectos de la radiación en las células de los mamíferos y propuso estudiar ratones sometidos a cantidades letales de radiación. El jefe de la división de física del OCI, Harold Elford Johns, no permitía que nadie utilizara las máquinas de radiación del lugar sin la presencia de un físico. Till, que al parecer había disfrutado de las presentaciones de McCulloch en las reuniones de Ham, se ofreció voluntario para operar la maquinaria. Harold Elford Johns aprobó su colaboración.
Parte de la financiación de la investigación de Till y McCulloch provino de la Junta de Investigación de Defensa de Canadá, que estaba interesada en encontrar formas de tratar la exposición a la radiación en caso de que estallara un conflicto nuclear. Mientras estudiaban los efectos de la radiación en la médula ósea, descubrieron que la inyección de células de la médula ósea en un huésped expuesto a una irradiación corporal total supraletal conducía a la formación de «colonias de células proliferantes» en sus bazos.
En 1960, McCulloch descubrió bultos de células en los bazos de los ratones y que, aproximadamente por cada 10.000 células de la médula inyectadas, se encontraba un nódulo (o colonia) en el bazo. Las pruebas también mostraron que cuanto más vivían los ratones, más colonias de células del bazo desarrollaba la base de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. Pruebas posteriores mostraron que las células tratadas se auto-renovaban.
Till y McCulloch trabajaron juntos durante aproximadamente dos décadas. Su hallazgo fue crucial para entender cómo se renueva y repara el sistema sanguíneo. Contribuyó a mejoras en el tratamiento de la anemia, la leucemia y las condiciones de inmunodeficiencia.
En 1981, los científicos británicos Martin Evans y Matthew Kaufman lograron aislar células madre embrionarias (ESCs) de embriones de ratón, las cuales demostraron ser pluripotentes (capaces de diferenciarse en casi cualquier tipo de célula del cuerpo).
«Fui el primero en mantener estas células en cultivos bajo condiciones en las que su capacidad para diferenciarse se mantiene indefinidamente», relata Evans en la web de su laboratorio.
Inicialmente, realizó sus trabajos con células madre procedentes de un carcinoma de ratón, pero en 1981, en la Universidad de Cambridge, consiguió aislar células madre de embriones de ratón sanos. El británico y su equipo se dieron cuenta de que las células podían emplearse para regenerar roedores fértiles, con mutaciones.
Evans es considerado por muchos el arquitecto de la investigación en células madre. Fue nombrado Sir en 2003 y en 2007, año de su jubilación como profesor en la Universidad de Cambridge, recibió el Nobel de Medicina junto a los genetistas Mario Cappechi y Oliver Smithies, por su trabajo con células madre y manipulación genética en animales.
El descubrimiento de Evans marcó un hito en la biología del desarrollo y abrió nuevas posibilidades para la medicina regenerativa.
Pero en 1998, asistimos a otro de los hitos más importantes en la investigación de células madre: el aislamiento de células madre embrionarias humanas (hESCs) por James Thomson en la Universidad de Wisconsin-Madison. Este avance fue trascendental porque las hESCs son pluripotentes, de manera que el trabajo de Thomson amplió las expectativas de la medicina regenerativa.
Arnold Caplan, padre de las células madre mesenquimales
Arnold Caplan empezó a trabajar en la Universidad Case Western Reserve en 1969 como profesor adjunto de biología. Obtuvo su cátedra titular en 1981, aproximadamente al mismo tiempo que comenzó su trabajo pionero en terapias con células madre. A finales de la década, él y sus colegas habían dado nombre a las células madre mesenquimales (MSC) y perfeccionado la tecnología necesaria para aislarlas y cultivarlas en un entorno de laboratorio. Esta hazaña le valió el título de «padre de las células madre mesenquimales».Caplan propuso que estas células, originalmente aisladas de la médula ósea, podían diferenciarse en varios tipos celulares mesodérmicos. Las MSCs tienen propiedades inmunomoduladoras, lo que las hace útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y en la regeneración de tejidos. En definitiva, Caplan descubrió la capacidad innata de las células madre adultas de modular el sistema inmunológico, inhibir tanto la muerte celular programada como la formación de cicatrices, estimular la formación de vasos sanguíneos y promover el crecimiento de células madre específicas de los tejidos.
Su trabajo ha influido en los estudios y el tratamiento de enfermedades humanas que van desde la esclerosis múltiple y la osteoartritis hasta las lesiones de la médula espinal y el cáncer.
Caplan falleció en enero de 2024. Publicó más de 400 estudios relacionados con la medicina regenerativa y fue uno de los científicos más respetados en el campo.
Siglo XXI: logros para el impulso definitivo a la medicina regenerativa
En 2006 asistimos a un avance revolucionario en la reprogramación celular: Shinya Yamanaka (Osaka, 1962), especialista en cirugía ortopédica, logró reprogramar células somáticas adultas para convertirlas en células pluripotentes, similares a las hESCs, mediante la introducción de cuatro factores de transcripción (Oct4, Sox2, Klf4, y c-Myc). Estas células madre pluripotentes inducidas (iPSCs), tienen la capacidad de diferenciarse en cualquier tipo celular sin el uso de embriones, lo que mitiga las cuestiones éticas asociadas a las hESCs de Thomson (1998). En definitiva, con la técnica de Yamanaka, una célula de piel puede acabar dando lugar a cualquier otro tejido sin necesidad –y esta es la aportación genial– de generar antes un embrión.
Por este logro, Yamanaka fue galardonado con el Premio Nobel de Medicina en 2012, compartido con John Gurdon, quien había demostrado años antes que las células especializadas de una rana podían ser reprogramadas para volver a un estado embrionario.
En 2022 fue nombrado Académico de Honor de la Real Academia Nacional de Medicina de España. Su discurso de ingreso se centraba en la idea de que “El sueño de ayudar a pacientes con patologías incurables pasa por la reprogramación de células adultas para convertirlas en pluripotentes”.
Con el avance de la tecnología CRISPR/Cas9, la edición genética ha permitido la corrección de mutaciones genéticas directamente en células madre. Rudolf Jaenisch, del Instituto Whitehead en el MIT, ha sido un líder en la aplicación de la edición genética en células madre para estudiar enfermedades y desarrollar posibles tratamientos. Jaenisch, quien también fue uno de los primeros en generar ratones transgénicos utilizando técnicas de manipulación genética, ha trabajado extensamente en la corrección genética de células madre para el tratamiento de enfermedades monogénicas como la anemia falciforme.
A estos nombres ilustres y sus respectivos logro, podemos añadir muchos otros, como Hans Clevers, conocido por su trabajo en la generación de organoides intestinales a partir de células madre adultas; Jürgen Knoblich han utilizado IA para mejorar la precisión y eficiencia en la creación de organoides cerebrales, lo que permite un modelado más detallado de enfermedades neurológicas como la microcefalia; Anthony Atala, quien ha liderado la investigación en la bioimpresión de tejidos funcionales como piel, cartílago, y vasos sanguíneos; Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier, quienes descubrieron la tecnología CRISPR/Cas9 y permitieron corregir mutaciones genéticas responsables de enfermedades hereditarias. Pero el siglo XXI es
Todo ello nos lleva a pensar que, pese a que los avances se suceden a un ritmo que ilusiona cada vez más, lo mejor de este hermoso viaje por la historia de las células madre, siempre está por llegar.
Por eso, desde America Cell Bank hemos querido dedicar este humilde homenaje a todos aquellos y aquellas que han dedicado su talento y pasión a dar más vida a los demás.
Fuentes
https://www.ecured.cu/Ren%C3%A9_Dutrochet
https://espores.org/es/es-jardines/ernst-haeckel-entre-la-evolucion-humana-y-la-economia/
https://www.thecanadianencyclopedia.ca/en/article/james-till
https://thedaily.case.edu/faculty-member-arnold-caplan-passes-away/
https://www.premiosfronterasdelconocimiento.es/galardonados/shinya-yamanaka
